Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat

METODE MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL OBAT

Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektifitas obat memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek ekonomi obat.

Modifikasi molekul umumnya dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”, pembuatan pra obat dan obat target dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktifitas bioologisnya.

A.     Seleksi atau sintesis obat lunak

Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapik dirancang untuk pecah dalam tubuh,melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi senyawa non toksik yang secara biologis tidak aktif.

Menurut Bodor, keuntungan penggunaan obat lunak antara lain adalah :

a.Menungkatkan batas keamanan obat, dengan cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yang reaktif dan toksik.

b.  Menghindari pembentukan  metabolit aktif atau senyawa sekunder yang aktif

c. Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat

d. Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinrtik yang disebabkan oleh sistem multi –komponen.

B.     Pembuatan Pra-obat dan obat target

Pra-obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil, di dalam tubuh akan mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor, menghasilkan efek farmakologis.

Pada umumnya pra-obat adalah molekul aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa, melalui reaksi esterifikasi,amidifikasi atau dihubungkkan dengan suatu polimer, menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh pra-obat mengalami metabolisme, terjadi pemecahan ikatan terhubung,melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa.

Dalam pembuatan pra-obat harus diperhatikan faktor-faktor sebagai berikut :

a.       Hubungan antara molekul aktif dengan gugus pembawa paa umumnya melalui ikatan kovalen

b.      Pra-obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibangdingkan senyawa induk.

c.       Sintesis pra-obat harus mdah dilakukan, lebih baik bila hanya satu tahap sintesis dengan biaya      yang murah

d.      Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus dapat di pecah in vivo, yang berarti pra-obat merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel

e.       Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih baik secara farmakologis tidak aktif.

f.       Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat untuk menjamin kadar obat efektif pada reseptor dan mempekecil proses inaktivasi obat.

Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah :

a.       Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk meningkatkan absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat.

b.      Meningkatkan sifat kelarutan dan stabilitas obat

c.       Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat misal menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan.

d.      Menurunkan toksisitas atau efek samping obat

e.       Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat.

f.       Memperpanjang masa kerja obat

C.MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI AKTIVITAS BIOLOGISNYA

Modifikasi atau manipulasi molekul adalah dasar pengembangan dari kimia organik. Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya,kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya.

Modifikasi molekul bertujuan untuk :

a.       Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktifitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,tingkat kenyamanan lebih besar,toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul gigunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit. 
b.      Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.
 

Menurut Schueler, modifikasi molekul mempunyai beberapa keuntungan sebagai berikut :

a.   Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis serupa dengan senyawa induk dibanding dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak

b.     Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi

c.      Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan struktur dan aktivitas

d.     Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghambat waktu dan biaya

e.      Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis

Menurut Lien, untuk mencapai tujuan modifikasi molekul dapat dilakukan dengan cara sebagai berikut :

a.       Meningkatkan absorpsi obat

b.      Mengoptimalkan waktu distribusi obat

c.       Modifikasi aktivitas intrinsik farmakologis

d.      Memperkecil biodegradasi obat

e.       Mengembangkan penerimaan obat.

Dalam  modifikasi molekul, metode yang digunakan sangat berfariasi, antara lain yaitu :

1.      Penyederhanaan molekul

Dalam metode ini dilakukan pemecahan, penyisipan, atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar, melalui proses sintesis yang sistematik, dan dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya. Pada umumnya dilakukan pada senyawa-senyawa produk alam, seperti kokain, tubokurarin, morfin dan kuinin. 
Contoh : 
Kokain  disederhanakan molekulnya menjadi benzokain, prokain, tetrakain, butetamin, amilokain, piperokain, dan meprilkain.
 

2.      Penggabungan molekul

Pada metode ini dilakukan addisi (penambahan), replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk, melalui proses sintesis dan kemudian dievaluasi prototipe analog yang lebih kompleks

a.       Adisi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus berbeda melalui ikatan yang relatif lemah, seperti ikatan ion dan ikatan hidrogen.

b.      Replikasi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang identik, melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu. Penggabungan  dua molekul identik disebut duplikasi, tiga molekul identik,triplikasi, 4 molekul identik, tetraplikasi dan n-plikasi.

Contoh :

c.       Hibridasi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen.

Contoh :

Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen), febarbital (fenobarbital dan meprobamat), estramustin (estradiol dan nitrogen mustar), piroksisilin (sulfadiazin dan amoksisilin), prednimustin (prednisolon dan klorambusil), sulfasalazin (sulfapirimidin dan asam aminosalisilat) dan sultamisilin (sulbaktam dan ampisilin).

 

3.      Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul

4.      Pengubahan sifat kimia fisika molekul

D.     Contoh modifikasi molekul

Contoh modifikasi molekul antara lain adalah pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid, pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan obat antagonis terhadap reseptor H_2.

1.      Pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid
Sulfanamid adalah senyawa antibakteri setempat, tidak diberikan per-oral karena dengan cepat akan dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan per-oral, seperti sulfadiazin dan sulfametoksazol. Untuk mendapatkan efek antibakteri pada saluran cerna dilakukan modifikasi molekul dengan membuat menjadi pra-obat yang sedikit diabsorpsi pada saluran cerna, seperti pada sulfaguanidin dan ptalazol, sehingga senyawa efektif untuk infeksi saluran cerna.
2.      Pengembangan antibiotika turunan penisilin
Benzilpenisillin (penisilin G ) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit, hanya efektif terhadap bakteri gram positif, dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh staphylococcus aureus.
3.      Pengembangan senyawa antagonis rseptor Histamin H₂
Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan sekresi mukus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas adalah reseptor histamin H₁, dan efek tersebut dapat ditekan oleh obat antihistamin klasik.
Struktur antihistamin klasik pada umumnya mengandung gugus aromatik lipofil yang dihubungkan oleh rantai 3 atom dengan atom N basa; contoh : difenhidramin, tripelenamin dan klortimeton. Selain menimbulkan efek-efek di atas histamin juga dapat mereangsang pengeluaran asam lambung. Efek ini tidak dapat dihambat oleh obat antihistamin klasik sehingga di duga histamin mempunyai reseptor  yang secara karakteristik berbeda dengan reseptor H₁, yang dinamakan reseptor histamin H₂. Senyawa yang dapat menghambat pengeluaran asam lambung dinamakan H₂ antagonis. dari hubungan struktur dan aktivitas, ddalam usaha pengembangan obat H2-agonis, didapat hal-hal menarik sebagai berikut :

a.   Pemasukan gugus metil pada atom C₂ cincin imidazol secara selektif dapat merangsang reseptor H₁, sedang pemasukan gugus metil pada atom C₄ ternyata senyawa bersifat selektif  H₂-agonis dengan efek H₁-agonis lemah. Hal ini menunjukkan bahwa histamin paling sedikit mempunyai dua tempat reseptor, yaitu reseptor H₁ dan reseptor H_2.

b. Modifikasi pada  cincin ternyata tidak menghasilkan efek H₂-antagonis, sehingga modifikasi dilakukan pada rantai samping.

c.    Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidin yang bersifat basa kuat ternyata dapat menghasilkan efek H₂-antagonis lemah.

d. Penambahan panjang gugus metilen pada rantai samping turunan guanidin akan meningkatkan aktivitas H₂-antagonis tetapi senyawa masih mempunyai efek agonispersial yang tiidak diinginkan.

e.  Penggatntian gugus guanidin yang bermuataan positif dengn gugus tiourea yang tidak bermuatan dan bersifat polar, seperti pada burinanid, akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek H₂-antagonis yang kuat.

f.     Bila diberikan secara oral burimamid mempunyai aktivitas yang rendah karena mempunyai kelarutan dalam air yang besar sehingga absorpsi obat dalam saluran cerna rendah kemudian dibuat turunannya yang bersifat lebih lipofilik, dengan cara penmbahan gugus metil pada atom C₄ cincin imidazol dan mengganti 1 gugus metilen pada rantai samping burimamid dengan atom S. Senyawa baru ini, yaitu metiamid, ternyata efektif bila diberikan secara oral dan mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding burimamid.

g.      Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa mtiamid dapat menimbulkan efek  samping kelainan darah (agranulositosis) yang disebabkan oleh adanya gugus tiourea, modifikasi selanjutnya adalah mengganti gugus tiourea dengan gugus N-sianoguanidin, yang tidak bermuatan dan masih bersifat polar. Seperti pada simetidin. Gugu siano yang bersifat elektronegatif kuat dapat mengurangi sifat kebasaan atau ionisasi gugus guanidiin sehingga absorpsi pada saluran cerna menjadi lebih besar. Simetidin aktivitasnya 2 kali lebih besar dibanding metiamid dan merupakan senyawa penghambat reseptor H₂ pertama yang digunakan secara klinik, untuk menghambat sekresi asam lambung pada pengobatan tukak lambung.

h.  Modifikasi isoterik dari intimidazol telah diselidiki dan dihasilkan senyawa senyawa analog simetidin yang berkhasiat lebih baik dan efek samping yang lebih rendah. Penggantian inti imidazol dengan cincin furan, pemasukan gugus dimetilaminoetil pada cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus nitrometenil, menghasilkan ranitidin, yang dapat menghilangkan efek samping simetidin, seperti ginekomastia dan konfusi mental, dan mengurangi kebasaan senyawa. Tidak seperti simetidin, ranitidin tidak menghambat metabolisme dari fenitoin, warfarin, dan aminofilin, dan juga tidak mengikat sitokrom.

i.     Penggantian inti imidazol dengan cincin tiazol, pemasukan gugus guanidin pada cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus sulfonamidoguanidin, menghasilkan famotidin, yang mempunyai aktivitas lebih poten dibandingkan simetidin dan ranitidin, dapat menurunkan efek antiandrogenik, dan mengurangi sifat kebasaan senyawa.

DAFTAR PUSTAKA
1. Siswandono soekardjo, Bambang.2008.kimia medisinal 1.Airlangga University Press.Surabaya